James Cole (Bruce Willis) es un criminal convicto que vive en un siniestro futuro postapocalíptico en Filadelfia. Entre 1996 y 1997, la superficie de la Tierra había sido contaminada con un virus tan poderoso que obligó a la población superviviente a vivir bajo el suelo. Con el fin de ganar una indulgencia, Cole solicita a los científicos ser enviado a peligrosas misiones al pasado para recolectar información sobre el virus, supuestamente liberado por una organización terrorista conocida como el "Ejército de los Doce Monos". En lo posible, se le pide que extraiga muestras de aquel agente patógeno para poder descubrir una cura. A lo largo del filme, Cole experimenta sueños recurrentes acerca de una persecución y un disparo en un aeropuerto, sueños que él no logra descifrar.
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